Blood：去甲基化疗程失败后，MDS应如何疗程？

去功能性防生素 （HMAs） 索科利夫卡十面体酰和地西他鹿岛是胰脏增殖极其综合症（MDS）的准则化研读治疗，极高毒 、可正向体内研读缓解（HI）和缩短老年症状总共存，但不能去除生化，如不与甲状腺干细十面体膜重制（HSCT）为首亦不能治愈MDS。临床实践当中，HMAs有化研读治疗加成并能一直依靠化研读治疗加成的MDS 症状极低一半，通常只能依靠6-24个翌年，患上难治症状的总共存格外长。意大利Santini任教在BLOOD杂志以4份发生率展开了对HMA败北MDS化研读治疗的详细论述。发生率1--无临床研读术研究情况下，如何化研读治疗HMA败北症状？（极高危MDS）症状女，70岁，IPSS当中危II MDS，伴多系增殖极其（三体8和18%胰脏【BM】独有细十面体膜，SRSF2和ASXL1特异性），转到临床研读术研究接纳8时长尺度准则施打索科利夫卡十面体酰+艾曲波恰化研读治疗，结果当中性粒细十面体膜下降，红细胞无缓解，胰脏独有细十面体膜轻度下降，症状无肝硬化，一般消失极其好。晚期随访断定外周血独有细十面体膜4%，胰脏的发展为30% 独有细十面体膜。当时并无特别临床研读术研究，症状Sorror评分＜3，亦无匹配HLA供者。2个翌年后，该症状消失轻微红细胞下降，接纳半相合重制，重制此前未有化研读治疗，行氟科莫鹿岛+白消安+噻替唆使后处理。重制成功，1级急性GVHD，慢性GVHD无即可麦考酚酯、环十面体素和环磷酰功能性研读治疗。2个翌年内，该症状血细十面体膜枚举恢复消失极其，胰脏内无独有细十面体膜，Karnowsky评分90%。该症状HMA败北后的发展为AML，以极高龄且病因未有控制消失极其下接纳重制化研读治疗，其后获得16个翌年总共存。因此，很值得思考重制在此类症状当中的效用。发生率2--无临床研读术研究情况下，如何化研读治疗HMA败北症状？ （极高危MDS）症状女，80岁，病症MDS伴多系增殖极其，三体8，4% BM独有细十面体膜，IPSS INT-1，IPSS-R 当中危，偶尔即可献血。红细十面体膜降解刺激剂（ESA）化研读治疗2个翌年无效，表述为难治，接纳索科利夫卡十面体酰100 mg/m2皮射3个翌年，无HI，接纳9个翌年准则施打索科利夫卡十面体酰化研读治疗，病因保持稳定12个翌年后Hb和ANC其后下降，应属的发展，胰脏穿刺及活检不知胰脏增殖近乎减极高，但独有细十面体膜未有降低，细十面体膜生态研读不知三体8，研究成果del5q，予促红素化研读治疗，Hb短暂消失极其后又即可献血化研读治疗。艾那度甲基10mg/d化研读治疗6个翌年后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，红细胞160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻薄受损。极高可能性MDS贫血症状对ESAs化研读治疗有加成即可要几周时长，不宜用于HMA此前至较少即可化研读治疗8周，HMA败北后要新的全部都是面风险评估胰脏及细十面体膜生态研读，显然会有最初断定。一直HMAs化研读治疗较较少正向胰脏极高增殖，极其生化增殖使得防病毒化研读治疗有了但他却。HMAs化研读治疗管理制度HMAs化研读治疗当中即可同步进行管理制度以尽量避免化研读治疗败北，最主要正确地的防生素施打、不宜用于拟议、风险评估时长和明确致病表述等。上和文当中的发生率2过就有地确认了化研读治疗败北。风险评估时长MDS化研读治疗加成的之后风险评估结果不宜在准则施打地西他鹿岛20mg/m2/d×5天 每4周，或索科利夫卡十面体酰75mg/m2 /d×7天 每4周，至较少6时长尺度后，过就有风险评估显然无法检查出显然消失的化研读治疗加成，而HMAs化研读治疗加成大均在4－6时长尺度时获得，也有显然格外午。过就有停止化研读治疗可致化研读治疗加成快速丧失，其后HMAs化研读治疗通常无效。HMA化研读治疗期间即可密不可分随访，通常只即可有用监测否其后牵涉到轻微血细十面体膜下降和/消失独有细十面体膜。胰脏风险评估有规律≥6个翌年，如有应属的发展可提此前风险评估。施打和不宜用于拟议虽然几种HMAs用量和不宜用于拟议已同步进行过风险评估，但各研读术研究得出的结果相互矛盾，且缺较少大型随机研读术研究数据资料。超精进HMA化研读治疗一线化研读治疗时，经验性将HMAs与其他防生素如酪氨酸去乙酰化酶可衍生物、来那度甲基或细十面体膜物为首，对结果并无相当大缓解效用。迄今为止有3期研读术研究将HMAs与pevonedistat或venetoclax为首用于一线化研读治疗MDS。HMA致病表述即使HMA化研读治疗拟议正确地、疗程足够，仍会牵涉到化研读治疗败北：（1）原发致病：化研读治疗后无HI，的发展为AML（＞20% BM独有细十面体膜），或的发展为格外极高危MDS，或化研读治疗4-6时长尺度病因仍为保持稳定，或胰脏极高增殖且全部都是血细十面体膜下降；（2）全身性致病：初始获得化研读治疗加成 （CR、mCR、PR、HI）并依靠化研读治疗，无化研读治疗当中断或化研读治疗有规律＞5周，消失上述任何表现即为致病。无论是极高危还是极高危MDS，索科利夫卡十面体酰或地西他鹿岛化研读治疗均可消失致病，致病后化研读治疗值得进一步研读术研究，但HMAs致病系统尚能不明确，如果去功能性是HMAs主要效用系统，就即可普利其关注表征调节。DNA功能性DNA去功能性或过度功能性方式而与HMAs化研读治疗加成缺较少特别性，Santini任教认为CMML地西他鹿岛化研读治疗加成可通过基线功能性周边地区（DMRs）得出结论是致病或化研读治疗尖锐。DMRs并非座落在启动子，而是座落在增超强子和遗传间周边地区，原发和全身性HMA致病的表征生态研读扭曲否相同确实进一步确认。研读术研究推断，甲状腺此前体细十面体膜（HPC）时长尺度静止与索科利夫卡十面体酰原发致病有关，由整联蛋白a5频率途径介导，这显然成为化研读治疗防癌药物。HMAs即便适当也不能打倒生化甲状腺，但可恢复极高特异性负荷HPC的功能性甲状腺，主要是因为扭曲了HPC亚生化结构。遗传物质活化酶和膜转运子再加也可冲击HMA化研读治疗加成，推测与遗传物质-三乙酸摄入有关，进而造成了地西他鹿岛+十面体酰脱氨酶可衍生物的不宜用。HMAs化研读治疗加成和体特异性90%的MDS获得性体特异性会冲击表征生态研读、飞轮MDS病理生理研读和HMA化研读治疗加成/致病。TET2特异性与DNA过度功能性和HMA化研读治疗加成特别，但与OS无关。DNMT3A特异性与去功能性同时一直存在时仅与HMA 化研读治疗加成特别，所以DNA功能性数量是特异性冲击HMA尖锐性的或许。ASXL1特异性可得出结论化研读治疗加成不佳和OS，TP53特异性同样与缺失结果特别。10天的地西他鹿岛化研读治疗可正向所有TP53特异性发生率的化研读治疗加成，推断HMA尖锐显然与TP53功能受损有关。特异体特异性不冲击HMAs的化研读治疗议程，但可提示采用格外超强或较弱的化研读治疗方式而或是一直存在剪接体特异性时采用防原可衍生物化研读治疗。发生率2有ASXL1特异性，重制显然是最佳可选择。化研读治疗加成得出结论得出结论化研读治疗加成和HMAs后总共存极为重要，可以调整概念化的挽救性化研读治疗。最近有人明确指出HMA败北后得出结论结果的方法，即HMA后建模，包含６个变量：年龄、一般消失极其、繁复细十面体膜生态研读（＞3个极其）、胰脏独有细十面体膜＞20%、红细胞枚举和献血贫乏。该建模虽已被确认，但不宜用尚能不为广泛。该建模将HMA败北MDS症状分为极高危和极高危，当中位OS分别为11.0和4.5个翌年。HMA败北管理制度HMA败北后的化研读治疗可选择很较少，引荐临床研读术研究，如果未特别研读术研究则采用拥护化研读治疗、促红细十面体膜降解防生素（ESAs）、HSCT、极高或极高施打化研读治疗、来那度甲基和扭曲去功能性防生素化研读治疗顺序。化研读治疗败北后同步进行最初化研读治疗议程时，所即可同步进行完善的临床检验、与症状和其看护者充分讨论、明确症状个人可选择、态度和意愿。最佳拥护化研读治疗最主要ESAs、促红细胞降解防生素，可保证均发生率的生活质量和总共存，普利其适用于消失极其反之亦然或有轻微肝硬化症状。发生率2年龄虽大，但消失极其好且坚持化研读治疗。HSCTMDS症状多超过70岁，有合并症且近乎虚弱，仅小均适合重制，即便供者可选择格外为广泛、后处理拟议可能性较较少年时亦如此，但HMA败北后行HSCT的确期内总共存。回顾性归纳推断，3年无复牵涉到存率为23.8%，但TP53特异性者在HSCT后总共存很极高、患上较就有，因此所即可权衡此类症状重制的可能性与讨价还价。极高施打化研读治疗超强AML样化研读治疗用于HMA败北后MDS亦有报道，当中位总共存8.9个翌年。近有研读术研究报道，307可有MDS，31 %IPSS极高危分组，HMA败北后获取阿糖十面体酰+蒽环类防生素（7+3）、当中极高施打阿糖十面体酰或遗传物质类似物化研读治疗，当中位OS 10.8个翌年，ORR 41%。缺失病因因素最主要缺失细十面体膜生态研读、年龄≥65岁和当中施打阿糖十面体酰，准则施打氯法拉鹿岛化研读治疗HMA败北MDS时毒性很大。极高施打化研读治疗HMA败北后极高施打皮下ARA-C化研读治疗并不很低拥护化研读治疗，缺较少化研读治疗加成，当中位OS为7.4个翌年。ARA-C与其他防生素为首亦无极佳结果，但为首极高施打氯法拉鹿岛时ORRm44%，OS为10个翌年。来那度甲基极高危MDS对ESAs和HMA 化研读治疗致病/难治时，可权衡艾那度甲基，即便索科利夫卡十面体酰败北后，艾那度甲基也可很反之亦然耐受，但在非del5q的MDS只有12%的红系缓解，OS87个翌年。HMA败北极高危 MDS当中，艾那度甲基在del5q症状有较极高化研读治疗加成率（40%），甚至mCR。极高施打艾那度甲基可正向33%HMA 难治MDS达mCR。发生率2有del5q生化，索科利夫卡十面体酰化研读治疗有加成，虽有血细十面体膜下降，但独有细十面体膜＜5％。序贯不宜用于去功能性防生素由于HMA败北后或老年或身躯消失极其不佳者缺较少特别临床研读术研究，因此可权衡换用其他去功能性防生素化研读治疗，但结果并不较好，如下和文发生率4下图。小型研读术研究推断，索科利夫卡十面体酰败北后地西他鹿岛化研读治疗加成<30%，但这些研读术研究对HMA致病表述并不精确。索科利夫卡十面体酰和地西他鹿岛效用系统有些薄各有不同，证词提示索科利夫卡十面体酰只有插入DNA时才有化研读治疗效用，与地西他鹿岛效用系统有交叠。所有发生率均推断，当第二种HMA序贯不宜用于时，缩短HMA化研读治疗时长可降低化研读治疗加成。发生率3--HMA败北后如何可选择临床研读术研究？症状男，74岁，病症MDS-EB II和IPSS-R极高危，获取索科利夫卡十面体酰24个翌年，无体内和细十面体膜生态研读加成，复查胰脏不知20%独有细十面体膜，核型消失极其。症状PS 2，无体特异性，转到guadicitabine3期研读术研究，对照分组为极高施打ARA-C。症状分入guadecitabine分组，60mg/m2总共5天，皮射，每28常在时长尺度。化研读治疗耐受很反之亦然，有一定胰脏可抑制，无其他毒性。最初去功能性防生素HMAs是首类可缓解MDS结果的防生素，随后逐渐消失了最初去功能性防生素。Guadecitabine（SGI-110）将地西他鹿岛与脱氧鸟酰转化，体内暴露时长格外长，对新发AML和极高危 MDS有化研读治疗效用。２期研读术研究结果初步推断对HMA败北后MDS有一定，毒性与准则HMAs交叠。新药ASTX727将十面体核嘧啶核酰脱氨酶与地西他鹿岛转化，期内地西他鹿岛反不宜性，1期研读术研究当中化研读治疗HMA败北MDS，ORR32%。发生率4--HMA败北后如何可选择临床研读术研究？症状女，70岁，病症MDS-EB II，12时长尺度准则施打索科利夫卡十面体酰化研读治疗后丧失化研读治疗加成，症状消失极其不佳，外周血独有细十面体膜20%，获取3时长尺度地西他鹿岛20mg/m2 /d×5天化研读治疗，病情无缓解，接下来1时长尺度极高施打ARA-C后消失难辨梭状芽十面体链球菌染病，随后转变成为白血病，WBC 140000/µL明显增多，外周血独有细十面体膜63%，Hb 6.8 g/dL，红细胞39×109 /L，获取羟基丙酸2000mg/d下降白细十面体膜。特异性归纳断定IDH2 R172K特异性，转到临床研读术研究，分入恩西；也 100mg/d，28常在时长尺度化研读治疗分组，此时羟基丙酸化研读治疗已2周，因染病防菌素化研读治疗。恩西；也化研读治疗8周后WBC恢复消失极其，外周血独有细十面体膜4%，红细胞消失极其，化研读治疗当中无分立综合征，偶尔仍即可献血，胰脏独有细十面体膜13%，多为髓系细十面体膜，虽有增殖极其，但亦有杆状和成熟粒细十面体膜。HMA败北时新的风险评估很有必要，显然会断定最初化研读治疗防癌药物。防病毒化研读治疗IDH2和IDH1可衍生物恩西；也（AG-221）是口服功能性的特异性IDH2可衍生物，IDH2特异性不知于＜10%MDS，恩西；也对MDS有促分立效用，ORR40-50%，FDA审批其化研读治疗有着IDH2特异性的患上AML。发生率4症状转到3期研读术研究，采用IDH1可衍生物Ivosidenib化研读治疗。虽然MDS伴IDH1/IDH2特异性发生率有限，但可衍生物却可产生很极高的化研读治疗加成率。有关恩西；也化研读治疗MDS的研读术研究仍在同步进行当中。剪接体可抑制防生素MDS常有剪接体遗传特异性，遗传型/表型和病因间有很反之亦然特别性，因此是颇为较好的化研读治疗防癌药物。RNA剪接可抑制的毒性加成（主要是耳朵毒性）在E7107的研读术研究当中颇为明确，但H3B-8800（SF3B复合物调节剂）的研读术研究当中却未断定特别毒性。现阶段二项研读术研究确认，TGFβ可衍生物luspatercept和sotatercept化研读治疗IPSS-极高危MDS（ESA和HMAs难治）有较好的临床活性。BCL2可抑制Venetoclax （ABT199）是口服BCL2可衍生物，主要化研读治疗慢性淋巴细十面体膜白血病，体外对极高危MDS的此前体细十面体膜有促突变效用，与极高施打化研读治疗或HMA为首可适当化研读治疗患上AML和MDS，对多线化研读治疗症状ORR21%。Venetoclax为首索科利夫卡十面体酰或地西他鹿岛化研读治疗老年初治AML，CR率61%。上述结果促进了venetoclax化研读治疗HMA败北MDS的研读术研究。多还原酶可抑制Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo样还原酶、Akt和PI3还原酶活性。研读术研究推断可下降患上难治 MDS的胰脏独有细十面体膜，与最佳拥护化研读治疗相比，可缓解HMAs败北MDS症状的OS。自体化研读治疗自体若有PD-1/PD-L1和CTLA-4冲击T细十面体膜活化和防自体，PD-1和CTLA-4在 MDS过暗示，普利其是HMA败北后。因此有临床研读术研究刚刚风险评估自体若有可衍生物化研读治疗HMA败北MDS，如德瓦鲁单防、伊匹单防、纳武利普利单防 、阿替利珠单防和恰博利珠单防。索科利夫卡十面体酰和地西他鹿岛上调自体若有分子暗示，上述防原单药或与HMAs为首化研读治疗MDS推断了一定化研读治疗活性，之后结果仍即可等待。新化研读治疗脂质体阿糖十面体酰和CPX-351已获FDA审批化研读治疗全身性AML和MDS，能缓解耐受性和适当性，可权衡用于HMA败北MDS的化研读治疗。其它化研读治疗方式而为了依靠对HMAs的化研读治疗加成，不宜权衡HMAs依靠化研读治疗或转到协同防生素以克服全身性致病， 如艾那度甲基对索科利夫卡十面体酰化研读治疗加成丧失症状有化研读治疗效用，但其他防生素暂无相当大。结语HMA败北后患上/难治MDS症状不宜权衡参加临床研读术研究，同时获取密不可分随访，因为无论化研读治疗否适当，都可通过拥护化研读治疗缓解病情，此外要与症状及其看护者详细讨论临床研读术研究的细微，以降低症状化研读治疗依从性。迄今为止有很多研读术研究防生素用于HMAs败北 MDS的化研读治疗，虽然均推断了化研读治疗潜能，但大均仍确实进一步风险评估。HMA化研读治疗败北MDS 症状的结果很反之亦然，较少有化研读治疗可选择，因此要增进一线HMA化研读治疗管理制度，获取正确地的施打和依靠化研读治疗，显然会下降致病牵涉到。HMA败北后不宜根据细十面体膜生态研读和分子研读可选择进一步概念化的防病毒化研读治疗。独有出处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.