Cell:揭示人类胚胎少突胶质细胞发育与大脑皮层大脑皮层扩张的细胞和分子机制

在进化反复中所，有机体脑与胸部比重较之啮齿类或非人类人猿轻微增大，为常人的提高和意识的诱发共享脑物质基础。就变化最为显着的脑小脑而言，除了灰质在高水平顺时针上的加剧增为并产生特定螺旋形式的沟回结构上之外，人脑白质周边地区的体积堪称大大增加，与之----随的是白质损伤也成为小脑胚胎出现异常性疾病中所都与似的症状，更为严重时甚至致使视力障碍。少突中所空肝细胞作为白质中所丰度次于的肝细胞，产生包裹脑元轴突的髓鞘，促成脑波形的跳跃式作用于。对于少突中所空肝细胞胚胎的系统的分析不仅能帮助我们更好的了解有机体脑小脑胚胎，也为白质损伤具体疾病的胃癌机理分析和病人分析方法探险共享依据。然而由于人脑组织结果显示的不简单和操作者手段的受限，目此前对于少突中所空肝细胞胚胎的系统的分析主要是利用鼠类为模型。考虑到有机体脑和鼠类脑结构上的巨大关联，分析有机体少突中所空肝细胞胚胎否具备多种不同性质显得尤为重要。

2020年7同年16日，加州大学旧金山分校Arnold Kriegstein研究团队（黄薇指导教授为都由第一译者和都由通讯译者）在Cell刊物上在线发表了题为Origins and Proliferative States of Human Oligodendrocyte Precursor Cell的分析论文。这项文书工作主轴有机体胚胎胚胎反复中所少突中所空此前体肝细胞(OPC)的可知是从、增殖能力和蔓延方式展开分析，从而探险有机体脑小脑白质扩张（white matter expansion）的肝细胞和分弟的系统。

类人猿在小脑胚胎中所新诱发了鼠类所没有的生发中所心outer subventricular zone (oSVZ)。Kriegstein研究团队于十年此前在oSVZ中所推断出了一种特化的马蹄形中所空肝细胞outer radial glia (oRG)对于脑再次发生 (neurogenesis) 和小脑灰质（gray matter）的扩张至关重要，并于五年此前认定借助于oRG的标志遗传。但oRG否作准备中所空再次发生，特别是oRG能否分立生成少突中所空肝细胞，学术界以此前以来缺乏轻而易举的分析确凿证据。原因在于在类人猿中所根本无法标上和特定肝细胞类型，而oRG在具备转遗传果树的鼠类中所又十分珍贵。在这项文书工作中所，分析者首先利用单肝细胞分弟生物学和虚拟重构，认定借助于一条从oRG 到OPC的肝细胞分立可知，并且推断出了一类新的中所间此前体肝细胞(名为为Pre-OPC) 细胞内了从oRG到OPC的分立。然后分析者对胚胎脑片同步进行形量子态学着色，确实找到oSVZ周边地区中所大量存在的oRG、Pre-OPC和OPC以及介于两两干肝细胞彼此间的过渡中所间量子态肝细胞。再一分析者通过免疫富集的分析方法从新鲜的临床组织结果显示中所直接产物各类干肝细胞，并同步进行体外分立和药物解决问题，从而确定oRG需要分立诱发Pre-OPC，后者进一步分立诱发OPC。之此前，分析者对免疫产物的干肝细胞同步进行病毒标上、肝细胞移植、脑片培养和快照医学影像显微，观测了三种不同类型干肝凋亡和迁移的快照举动，并同步进行两两对比。上述一系列试验分析表明灵窄类特有的oRG也能大力支持中所空再次发生，从而为有机体少突中所空肝细胞的生成共享啮齿类具有的额外干肝细胞是从。另外与脑再次发生都与较其所，少突中所空肝细胞胚胎反复中所也存在中所间此前体肝细胞，有别于之此前报道的作准备脑再次发生的TBR2乙型肝炎的IPC，这类新定义的Pre-OPC为EGFR+SOX2+OLIG2+，分布于oSVZ中所，并且具备多种不同的跳跃式内部矛盾快照举动（Mitotic Somal Translocation）。在高耸oSVZ周边地区中所广泛应用存在的oRG和Pre-OPC这两种干肝细胞为OPC的大量诱发共享适当的肝细胞是从。

既有快照医学影像显微和BrdU类似物倒数标上这两种不同的试验分析方法，分析者都推断出在一个都与较窄的时间窗内(GW20-24)不太可能实现肝细胞境况同意的OPC仍需要马不停蹄的倒数内部矛盾，从而大大增为了干肝细胞瓦，为进一步分立诱发成熟的少突中所空肝细胞和髓鞘共享广泛应用的此前体肝细胞是从。这与以此前报道的小鼠中所分析结果大不都与同，后者在都与较其所的胚胎时代(P0-3)的OPC显现静息状量子态或年中一轮肝凋亡后快速终分立产生少突中所空肝细胞。

先此前的报道显示在脑再次发生中所干肝凋亡诱发的弟肝细胞往往都与依----。经典的例弟是马蹄形状中所空(radial glia， RG)不对称内部矛盾诱发的脑元将沿着其姊妹RG攀爬，而RG通过倒数不对称性内部矛盾陆续诱发的配弟脑元将在小脑聚集排列成肝细胞克隆。在对于OPC的快照医学影像显微通过观察中所，分析者推断出一个十分寻常的情形：OPC内部矛盾诱发的两个配弟肝细胞彼此间强烈排斥， 向都与反顺时针快速迁移。这与其它类型的内部矛盾肝细胞（包括RG和IPC在内）轻微不同，可能有助于高年级OPC在小脑中所的快速蔓延以降低局部溶解度和实现均匀分布。为了分析OPC弟肝细胞两者之间排斥的分弟的系统，译者通过单肝细胞分弟生物学对比了OPC同RG和IPC的特异性曲谱关联，找到一种OPC特异的原钙粘附蛋白质后裔成员PCDH15。无论是在RNA高水平上既有RNA抑制作用还是在蛋白质高水平上既有抗体阻绝从而摧残PCDH15的功能，都需要有效抑制作用OPC弟肝细胞彼此间的排斥情形。进一步的快照医学影像显微通过观察或者内部矛盾标志蛋白质KI67着色的结果均显示，阻绝OPC弟肝细胞的排斥举动将轻微抑制作用配弟OPC的再次内部矛盾。这就是说PCDH15细胞内的弟肝细胞两者之间排斥作用促成了OPC的有效蔓延和快速内部矛盾。

立体化上述分析结果，有机体胚胎胚胎时代中所少突中所空此前体肝细胞的这三大性质（额外是从，不间断内部矛盾，快速蔓延）将大幅度提高少突中所空肝细胞的生成总数，从而促成脑小脑的白质扩张。在发表文章结尾处的讨论部分，译者还列借助于了既有单肝细胞分弟生物学推断出的除PCDH15之外其它表达于OPC的特异性遗传，未来对于这些遗传功能的分析将加深人们对于中所空再次发生的认识。另外，译者还提到从此前对于脑小脑胚胎出现异常性疾病的分析往往集中所在脑再次发生上，中所空胚胎出现异常往往被拿来是继发性损害；而本文的单肝细胞分弟生物学分析表明很多临床上报道的致病遗传不仅表达于脑元，而且在中所空肝细胞如OPC中所也有更高的转录高水平，这高亮着中所空肝细胞在疾病再次发生中所的临床表现作用以及遗传性脑胚胎疾病的肝细胞多量子态性。

值得注意注解：

Wei Huang 1， Aparna Bhaduri 2， Dmitry Velmeshev 2， et al.Origins and Proliferative States of Human Oligodendrocyte Precursor Cells.Cell. 2020 Jul 9；S0092-8674(20)30759-5. doi： 10.1016/j.cell.2020.06.027.