Blood：去甲基化治疗败北后，MDS应如何治疗？

去底物制剂 （HMAs） 尼沙立方体乙酰和地西他之中洲是胰脏骨髓所致综合症（MDS）的准则疗法，较差毒 、可作用于血液学强化（HI）和延长老人病症生存环境，但不必去除沃克，如不与肝脏干细立方体复制（HSCT）联合行动亦不必治愈MDS。临床实践之中，HMAs有疗法质子化并能近十年维系疗法质子化的MDS 病症不足一半，上会只能维系6-24个月，发作难治病症的生存环境很短。意大利Santini教授在BLOOD杂志以4份频发叛将展开了对HMA失利MDS疗法的详细阐述。频发叛将1；还有无临床数据分析前提，如何疗法HMA失利病症？（低危MDS）病症女，70岁，IPSS之中危II MDS，伴多系骨髓所致（三体8和18%胰脏【BM】许多现代细立方体，SRSF2和ASXL1基因突变），进行临床数据分析不能接受8天数准则mg尼沙立方体乙酰+艾曲波帕疗法，结果之中官能粒细立方体降低，巨噬细胞无强化，胰脏许多现代细立方体轻度降低，病症无心肌梗死，一般状况好。后期随访辨认显露外周血许多现代细立方体4%，胰脏成果为30% 许多现代细立方体。当时并无系统性临床数据分析，病症Sorror低分＜3，亦无匹配HLA供者。2个月后，该病症显露现来得为严重巨噬细胞降低，不能接受半相合复制，复制前仍未抑制生素，行氯曾达拉之中洲+白消安+噻替拥护实例。复制成功，1级急官能GVHD，慢官能GVHD无须麦考酚酯、环立方体素和环磷酰酯疗法。2个月内，该病症脑三组织小数恢复正常人，胰脏内无许多现代细立方体，Karnowsky低分90%。该病症HMA失利后成果为AML，以低龄且疾病仍未操纵状况下不能接受复制疗法，再次授予16个月生存环境。因此，很或许思考复制在此类病症之中的起到。频发叛将2；还有无临床数据分析前提，如何疗法HMA失利病症？ （较差危MDS）病症女，80岁，临床MDS伴多系骨髓所致，三体8，4% BM许多现代细立方体，IPSS INT-1，IPSS-R 之中危，常常须HIV。红细立方体降解刺激剂（ESA）疗法2个月无效，度量惧怕治，不能接受尼沙立方体乙酰100 mg/m2皮射3个月，无HI，不能接受9个月准则mg尼沙立方体乙酰疗法，疾病安定12个月后Hb和ANC再次降低，则有成果，胰脏外科手术及活检见胰脏骨髓极度减较差，但许多现代细立方体仍未缩减，细立方体形态学见三体8，新辨认显露del5q，予亦同红素疗法，Hb一段等待时间正常人后又须HIV疗法。雷那度酯10mg/d疗法6个月后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，巨噬细胞160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻微损伤。较差不确定性MDS糖尿病病症对ESAs疗法有质子化须要几周等待时间，选用HMA前最不及须疗法8周，HMA失利后要再度全面审核胰脏及细立方体形态学，不太可能有来得全面性辨认显露。近十年HMAs疗法较不及作用于胰脏较差骨髓，所致沃克骨髓使得载体疗法有了机不会。HMAs疗法管理机构HMAs疗法之中须进行管理机构以能避免疗法失利，包括正确的制剂mg、选用设计方案、审核等待时间和一致脑膜炎度量等。上篇文章的频发叛将2原定地确认了疗法失利。审核等待时间MDS疗法质子化的最终审核结果理应在准则mg地西他之中洲20mg/m2/d×5天 每4周，或尼沙立方体乙酰75mg/m2 /d×7天 每4周，最不及6天数后，原定审核不太可能没有侦测显露不太可能显露现的疗法质子化，而HMAs疗法质子化大外在4－6天数时授予，也无论如何来得傍晚。原定中止疗法可致疗法质子化较快丧失，再次HMAs疗法上会无效。HMA疗法期间须密切随访，上会只须有用数据分析确实再次频发来得为严重脑三组织降低和/显露现许多现代细立方体。胰脏审核间隙≥6个月，如有则有成果可原定审核。mg和选用设计方案虽然几种HMAs用量和选用设计方案已进行过审核，但各数据分析结论的结果相互矛盾，且缺不及大型随机数据分析数据。强化HMA疗法预备队疗法时，经验官能将HMAs与其他制剂如三组蛋白去乙酰化酶抑止剂、来那度酯或细立方体物联合行动，对结果并无来得大强化起到。以外有3期数据分析将HMAs与pevonedistat或venetoclax联合行动用作预备队疗法MDS。HMA脑膜炎度量即使HMA疗法设计方案正确、疗程足够，仍不会频发疗法失利：（1）原发脑膜炎：疗法后无HI，成果为AML（＞20% BM许多现代细立方体），或成果为来得低危MDS，或疗法4-6天数疾病仍为安定，或胰脏较差骨髓且全脑三组织降低；（2）持续性脑膜炎：初始授予疗法质子化 （CR、mCR、PR、HI）并维系疗法，无疗法之中断或疗法间隙＞5周，显露现上述任何表现即为脑膜炎。无论是较差危还是低危MDS，尼沙立方体乙酰或地西他之中洲疗法均可显露现脑膜炎，脑膜炎后疗法或许全面性数据分析，但HMAs脑膜炎三组态尚不一致，如果去底物是HMAs主要起到三组态，就须茹其关切表征调节。DNA底物DNA去底物或过度底物Mode与HMAs疗法质子化缺不及系统性官能，Santini教授认为CMML地西他之中洲疗法质子化可通过孔径底物地区（DMRs）假设是脑膜炎或疗法敏感。DMRs并非位于启动子，而是位于增强子和基因间地区，原发和持续性HMA脑膜炎的表征形态学忽略确实完全一致尚待全面性证明。数据分析表明，肝脏前体细立方体（HPC）天数静止与尼沙立方体乙酰原发脑膜炎有关，由整联蛋白a5信号简而言之介导，这不太可能成疗法靶标。HMAs即便必要也不必肃清沃克肝脏，但可恢复较差基因突变负荷HPC的功能官能肝脏，主要是因为忽略了HPC亚沃克结构。遗传物质活化酶和膜发运子受累也可不顺影响HMA疗法质子化，推测与遗传物质-三磷酸进食有关，进而导致地西他之中洲+立方体乙酰脱氨酶抑止剂的理应用。HMAs疗法质子化和体基因突变90%的MDS授予官能体基因突变不会不顺影响表征形态学、驱动MDS病理生理学和HMA疗法质子化/脑膜炎。TET2基因突变与DNA过度底物和HMA疗法质子化系统性，但与OS无关。DNMT3A基因突变与去底物同时普遍存在时仅与HMA 疗法质子化系统性，所以DNA底物数量是基因突变不顺影响HMA敏感官能的原因。ASXL1基因突变可假设疗法质子化不佳和OS，TP53基因突变或许注意与不顺结果系统性。10天的地西他之中洲疗法可作用于所有TP53基因突变频发叛将的疗法质子化，表明HMA敏感不太可能与TP53功能损伤有关。特异体基因突变不不顺影响HMAs的疗法决策，但可若有选用来得强或较弱的疗法策略或是普遍存在剪接体基因突变时选用特异官能抑止剂疗法。频发叛将2有ASXL1基因突变，复制不太可能是最佳考虑。疗法质子化假设假设疗法质子化和HMAs后生存环境关键性，可以调整有意识的无法挽回官能疗法。最近有人提显露HMA失利后假设结果的方法，即HMA后模型，构成６个codice_：年龄、一般状况、适合于细立方体形态学（＞3个所致）、胰脏许多现代细立方体＞20%、巨噬细胞小数和HIV依赖。该模型虽已被证明，但理应用尚不为广泛。该模型将HMA失利MDS病症分为较差危和低危，之中位OS计有11.0和4.5个月。HMA失利管理机构HMA失利后的疗法考虑甚不及，引荐临床数据分析，如果没有系统性数据分析则选用默许疗法、亦同红细立方体降解制剂（ESAs）、HSCT、低或较差mg抑制生素、来那度酯和忽略去底物制剂疗法依序。疗法失利后进行来得全面性疗法决策时，必须进行完善的临床检查、与病症和其照料者充分讨论、一致病症其所考虑、态度和意愿。最佳默许疗法包括ESAs、亦同巨噬细胞降解制剂，可保证外频发叛将的社不会生活准确性和生存环境，茹其适用作状况差或有来得为严重心肌梗死病症。频发叛将2年龄虽大，但状况好且无视疗法。HSCTMDS病症多最少70岁，有合并症且极度衰弱，仅小外适合复制，即便供者考虑来得为广泛、实例设计方案不确定性较丧父亦如此，但HMA失利后行HSCT的确必要期生存环境。回顾官能分析表明，3年无复频发存叛将为23.8%，但TP53基因突变者在HSCT后生存环境较差、发作较早，因此必须权衡此类病症复制的不确定性与得利。低mg抑制生素强AML样抑制生素用作HMA失利后MDS亦有报道，之中位生存环境8.9个月。近有数据分析报道，307例MDS，31 %IPSS较差危三组，HMA失利后授予阿糖立方体乙酰+蒽环类制剂（7+3）、之中低mg阿糖立方体乙酰或遗传物质萘疗法，之中位OS 10.8个月，ORR 41%。不顺临床表现主因包括不顺细立方体形态学、年龄≥65岁和之中mg阿糖立方体乙酰，准则mg吡啶法拉之中洲疗法HMA失利MDS时有毒来得大。较差mg抑制生素HMA失利后较差mg皮下ARA-C疗法不一定优于默许疗法，缺不及疗法质子化，之中位OS为7.4个月。ARA-C与其他制剂联合行动亦无较好结果，但联合行动较差mg吡啶法拉之中洲时ORR可曾达44%，OS为10个月。来那度酯较差危MDS对ESAs和HMA 疗法脑膜炎/难治时，可考虑雷那度酯，即便尼沙立方体乙酰失利后，雷那度酯也可不错耐受，但在非del5q的MDS只有12%的红系强化，OS87个月。HMA失利低危 MDS之中，雷那度酯在del5q病症有较低疗法质子化叛将（40%），甚至可曾达CR。低mg雷那度酯可作用于33%HMA 难治MDS曾达mCR。频发叛将2有del5q沃克，尼沙立方体乙酰疗法有质子化，虽有脑三组织降低，但许多现代细立方体＜5％。序贯选用去底物制剂由于HMA失利后或老人或全身状况不佳者缺不及系统性临床数据分析，因此可考虑换用其他去底物制剂疗法，但结果不一定理想，如下文频发叛将4上图。小型数据分析表明，尼沙立方体乙酰失利后地西他之中洲疗法质子化<30%，但这些数据分析对HMA脑膜炎度量不一定直观。尼沙立方体乙酰和地西他之中洲起到三组态有些微不尽相同，论据若有尼沙立方体乙酰只有抽出DNA时才有疗法起到，与地西他之中洲起到三组态有重叠。所有频发叛将均表明，当第二种HMA序贯选用时，延长HMA疗法等待时间可缩减疗法质子化。频发叛将3；还有HMA失利后如何考虑临床数据分析？病症男，74岁，临床MDS-EB II和IPSS-R低危，授予尼沙立方体乙酰24个月，无血液和细立方体形态学质子化，复查胰脏见20%许多现代细立方体，核型正常人。病症PS 2，无体基因突变，加入guadicitabine3期数据分析，对照三组为较差mgARA-C。病症分入guadecitabine三组，60mg/m2合共5天，皮射，每28天和天数。疗法耐受不错，有一定胰脏抑止，无其他有毒。来得全面性去底物制剂HMAs是首类可强化MDS结果的制剂，随后逐渐显露现了来得全面性去底物制剂。Guadecitabine（SGI-110）将地西他之中洲与脱氧鸟乙酰混合，体内掩盖等待时间来得长，对新发AML和低危 MDS有疗法起到。２期数据分析结果初步表明对HMA失利后MDS有一定，有毒与准则HMAs重叠。制药ASTX727将立方体核巯基核乙酰脱氨酶与地西他之中洲混合，必要期地西他之中洲安定官能，1期数据分析之中疗法HMA失利MDS，ORR32%。频发叛将4；还有HMA失利后如何考虑临床数据分析？病症女，70岁，临床MDS-EB II，12天数准则mg尼沙立方体乙酰疗法后丧失疗法质子化，病症状况不佳，外周血许多现代细立方体20%，授予3天数地西他之中洲20mg/m2 /d×5天疗法，健康状况无强化，接下来1天数较差mgARA-C后显露现疑梭状芽立方体酵母细菌感染，随后裂解为乳癌，WBC 140000/µL微小增多，外周血许多现代细立方体63%，Hb 6.8 g/dL，巨噬细胞39×109 /L，授予羟基脲2000mg/d降低白细立方体。基因突变分析辨认显露IDH2 R172K基因突变，加入临床数据分析，分入恩西方位角 100mg/d，28天和天数疗法三组，此时羟基脲疗法已2周，因细菌感染抑制菌素疗法。恩西方位角疗法8周后WBC恢复正常人，外周血许多现代细立方体4%，巨噬细胞正常人，疗法之中无分化综合征，常常仍须HIV，胰脏许多现代细立方体13%，多为髓系细立方体，虽有骨髓所致，但亦有锥状和成熟阶段粒细立方体。HMA失利时再度审核很有必要，不太可能辨认显露来得全面性疗法靶标。载体疗法IDH2和IDH1抑止剂恩西方位角（AG-221）是口服考虑官能的基因突变IDH2抑止剂，IDH2基因突变见于＜10%MDS，恩西方位角对MDS有亦同分化起到，ORR40-50%，FDA批准其疗法不具备IDH2基因突变的发作AML。频发叛将4病症加入3期数据分析，选用IDH1抑止剂Ivosidenib疗法。虽然MDS伴IDH1/IDH2基因突变频发叛将有限，但抑止剂却可激发很低的疗法质子化叛将。有关恩西方位角疗法MDS的数据分析仍在进行之中。剪接体抑止制剂MDS常有剪接体基因基因突变，基因型/遗传和临床表现间有不错系统性官能，因此是非常理想的疗法靶标。RNA剪接抑止的有毒质子化（主要是额头有毒）在E7107的数据分析之中非常一致，但H3B-8800（SF3B多肽调节剂）的数据分析之中却没有辨认显露系统性有毒。近期二项数据分析证明，TGFβ抑止剂luspatercept和sotatercept疗法IPSS-较差危MDS（ESA和HMAs难治）有很差的临床活官能。BCL2抑止Venetoclax （ABT199）是口服BCL2抑止剂，主要疗法慢官能淋巴细立方体乳癌，体外对低危MDS的前体细立方体有亦同凋亡起到，与较差mg抑制生素或HMA联合行动可必要疗法发作AML和MDS，对多线疗法病症ORR21%。Venetoclax联合行动尼沙立方体乙酰或地西他之中洲疗法老人初治AML，CR叛将61%。上述结果亦同进了venetoclax疗法HMA失利MDS的数据分析。多激酶抑止Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo样激酶、Akt和PI3激酶活官能。数据分析表明可降低发作难治 MDS的胰脏许多现代细立方体，与最佳默许疗法相比之下，可强化HMAs失利MDS病症的OS。免疫反理应疗法免疫反理应起始PD-1/PD-L1和CTLA-4不顺影响T细立方体活化和抑制免疫反理应，PD-1和CTLA-4在 MDS过暗示，茹其是HMA失利后。因此有临床数据分析将要审核免疫反理应起始抑止剂疗法HMA失利MDS，如德瓦鲁唑、伊匹唑、纳武利茹唑 、阿替利玉唑和帕博利玉唑。尼沙立方体乙酰和地西他之中洲挂钩免疫反理应起始分子暗示，上述抑制体单药或与HMAs联合行动疗法MDS表明了一定疗法活官能，最终结果仍须等待。新抑制生素脂质体阿糖立方体乙酰和CPX-351已获FDA批准疗法持续性AML和MDS，能强化耐受官能和必要官能，可考虑用作HMA失利MDS的疗法。其它疗法策略为了维系对HMAs的疗法质子化，理应考虑HMAs维系疗法或加入协同制剂以克服持续性脑膜炎， 如雷那度酯对尼沙立方体乙酰疗法质子化丧失病症有疗法起到，但其他制剂暂无来得大。结语HMA失利后发作/难治MDS病症理应考虑进行临床数据分析，同时授予密切随访，因为无论疗法确实必要，都可通过默许疗法强化健康状况，此外要与病症及其照料者详细讨论临床数据分析的内容，以缩减病症疗法依从官能。以外有很多数据分析制剂用作HMAs失利 MDS的疗法，虽然外表明了疗法潜能，但大外仍尚待全面性审核。HMA疗法失利MDS 病症的结果很差，居多疗法考虑，因此要加强预备队HMA疗法管理机构，授予正确的mg和维系疗法，不太可能降低脑膜炎频发。HMA失利后理应根据细立方体形态学和分子学考虑全面性有意识的载体疗法。许多现代显露处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.